— (287)

دانشکده مهندسي مکانيک
35864396240مدلسازی همزمان جریان سیال و شبکهی دینامیک سلولی در فرایند نورگ سازی متاثر از تومور00مدلسازی همزمان جریان سیال و شبکهی دینامیک سلولی در فرایند نورگ سازی متاثر از توموررساله دکتری مهندسی مکانیک

نگارش: حسین بزم آرا
اساتید راهنما: دکتر سیدمجتبی موسوی نائینیان
دکتر مجید بازارگان
استاد مشاور: دکتر مجید سلطانی

centertop00
\* mergeformat
تاسيس 1307
دانشگاه صنعتي خواجه نصيرالدين طوسي
اظهارنامه دانشجو
اينجانب حسین بزم آراء قوشچی دانشجوي دکترای رشته مهندسي مکانيک تیدیل انرژی دانشکده مهندسي مکانيک دانشگاه صنعتي خواجه نصيرالدين طوسي گواهي مي‌نمايم که تحقيقات ارائه شده در رساله با عنوان:
مدلسازی همزمان جریان سیال و شبکهی دینامیک سلولی
در فرایند نو رگ سازی متاثر از تومور
با راهنمايي اساتيد محترم جناب آقاي دکتر سید مجتبی موسوی نائینیان، جناب آقاي دکتر مجید بازارگان و مشاوره جناب آقای دکتر مجید سلطانی توسط شخص اينجانب انجام شده است. صحت و اصالت مطالب نگارش شده در اين رساله مورد تأييد مي‌باشد. در مورد استفاده از کار ديگر محققان به مرجع مورد استفاده اشاره شده است. به علاوه گواهي مي‌نمايم که مطالب مندرج در پاياننامه تاکنون براي دريافت هيچ نوع مدرک يا امتيازي توسط اينجانب يا فرد ديگري در هيچ جا ارائه نشده است و در تدوين متن رساله چارچوب (فرمت) مصوب دانشگاه را به طور کامل رعايت کرده‌ام.
امضاء دانشجو:
تاريخ:
حق طبع، نشر و مالکيت نتايج
1- حق چاپ و تکثير اين رساله متعلق به نويسنده و استاد/استادان راهنماي آن مي‌باشد. هرگونه تصويربرداري از کل يا بخشي از پاياننامه تنها با موافقت نويسنده يا استاد/استادان راهنما يا کتابخانه دانشکده مهندسي مکانيک دانشگاه صنعتي خواجه نصيرالدين طوسي مجاز مي‌باشد.
2- کليه حقوق معنوي اين اثر متعلق به دانشگاه صنعتي خواجه نصيرالدين طوسي مي‌باشد و بدون اجازه کتبي دانشگاه به شخص ثالث قابل واگذاري نيست.
3- استفاده از اطلاعات و نتايج موجود رساله بدون ذکر مرجع مجاز نمي‌باشد.

چکیدهسرطان به عنوان یکی از بیماریهای در حال گسترش در بسیاری از کشورها بخش قابل توجهی از مرگ و میر را به خود اختصاص میدهد. بسیاری از سرطانها در شکل تومور ظاهر میشوند. رشد تومور مراحل مختلفی دارد که رگزایی متاثر از تومور حلقه ارتباطی بین مراحل رشد غیر عروقی و عروقی تومور است. با توجه به اهمیت رگزایی در مباحث مختلفی مانند رسانش دارویی و پیش بینی و درمان سرطان، این موضوع مورد توجه محققان بسیاری قرار گرفته است. بخشی از این تحقیقات، مربوط به مدلسازی ریاضی این پدیده و تلاش جهت استفاده از این مدلها برای پیش بینی وقایع مرتبط با سرطان است.
در این تحقیق، با استفاده از یک مدل چند مقیاسی ریاضی برای رگزایی متاثر از تومور، رشد و گسترش رگها مدل شده است. در این مدل سه مقیاس مولکولی (درون سلولی)، سلولی و بافت (فراسلولی) در نظر گرفته شده است. در مقیاس مولکولی، این مدل با در نظر گرفتن برهمکنش بین مولکولهای انتقال دهندهی سیگنال درونِ سلول، پاسخ سلولها را به شرایط محیطی در نظر میگیرد. برای مدلسازی مقیاس مولکولی از روش شبکههای بولی استفاده شده است. در مقیاس مولکولی، رشد و برهمکنش بین سلولها و محیط اطراف آن با استفاده از یک روش بر مبنای عوامل به نام روش سلولی پاتس مدل شده است. در مقیاس بافت نیز پخش فاکتورهای رگزایی تومور در محیط، جریان خون ایجاد شده و حلقههای شکل گرفته ناشی از به هم پیوستن رگها مدل شده است. نوآوری اصلی این تحقیق در نظر گرفتن جریان خون به عنوان یکی از پدیدههای اصلی در مقیاس بافت و ارتباط دادن آن به وقایع درون سلول اندوتلیال است. ویژگی اصلی مدل ارائه شده توانایی آن در شبیهسازی رگزایی بدون اعمال فیزیک مسئله به صورت مستقیم است. در واقع، این مدل فیزیک مسئله را نیز به صورت همزمان تولید میکند. این تحقیق در پی پاسخ دادن به چند سوال اصلی در زمینه فیزیولوژی رگها و رگزایی میباشد. این که چه عاملی سبب حفظ ساختار یک رگ که متشکل از تعدادی سلول مجزا میباشد میشود؟ یا اینکه چه عاملی باعث هماهنگی بین سلولها در حین رشد شده و ساختار حلقه مانند رگها را در حین گسترش به سمت تومور حفظ میکند؟
فیزیک مورد بررسی در این تحقیق یک حلقهی تشکیل شده ناشی از به هم پیوستن دو شاخه رگ منفرد است. در اثر این اتصال، جریان خون در حلقهی بسته ایجاد میشود. تا پیش از برقراری جریان، محیط اطراف سلول عامل اصلی تنظیم رفتار آن است. پس از برقراری جریان، تنش برشی ناشی از جریان عامل اصلی تنظیم رفتار سلول میشود. مسیرهای انتقال سیگنال مختلفی پیش و پس از برقراری جریان فعال میشوند که در نتیجهی آن، رفتار سلولها در این دو حالت متفاوت است. در نظر گرفتن این تغییر در رفتار سلولها، بخش اصلی این تحقیق است. بر اساس نتایج به دست آمده در این تحقیق، مشاهده میشود که در صورت در نظر نگرفتن تغییر رفتار سلولها در اثر جریان، حلقهی اولیهای که از به هم پیوستن دو شاخه رگ منفرد تشکیل شده، قادر به حفظ ساختار خود نبوده و به مرور از هم میپاشد. در مقابل، هنگامی که تغییرات رفتار سلول در اثر جریان در مدل در نظر گرفته میشود، حلقه رشد کرده و با حفظ ساختار، به سمت تومور حرکت میکند. این موضوع در واقع نشان دهندهی دلیل اصلی حفظ ساختار حلقهها در یک شبکهی مویرگی و از بین رفتن آنها در اثر عدم وجود جریان است. نتایج به دست آمده در این تحقیق با نتایج تعدادی از مدلهای تجربی و عددی نیز مقایسه شده و تطابق مناسبی بین نتایج مشاهده میشود.
فهرست مطالب
TOC \o “1-3” \h \z \u فصل اول – مقدمه PAGEREF _Toc420179182 \h 1سرطان و مراحل آن PAGEREF _Toc420179183 \h 1رگ زایی متأثر از تومور PAGEREF _Toc420179184 \h 4نقش ماتریس فراسلولی در رگ زایی PAGEREF _Toc420179188 \h 7چگونگی تاثیر ماتریس فراسلولی بر رفتار سلول ها PAGEREF _Toc420179189 \h 8خواص مکانیکی ماتریس فراسلولی PAGEREF _Toc420179190 \h 9مروری بر کارهای انجام شده PAGEREF _Toc420179191 \h 10اهداف و دستاوردها PAGEREF _Toc420179192 \h 14فصل دوم – تأثیرات ماتریس فراسلولی بر رشد و مهاجرت سلولهای اندوتلیال در فرایند رگ زایی متأثر از تومور PAGEREF _Toc420179193 \h 18پیش درآمد PAGEREF _Toc420179194 \h 18توصیف مسئله PAGEREF _Toc420179195 \h 20ساختار مدل PAGEREF _Toc420179196 \h 21مقیاس فراسلولی PAGEREF _Toc420179197 \h 21مقیاس سلولی PAGEREF _Toc420179198 \h 23مقیاس درون سلولی PAGEREF _Toc420179199 \h 30پارامترهای مدل PAGEREF _Toc420179200 \h 30نتایج PAGEREF _Toc420179201 \h 31تأثیر چگالی ماتریس PAGEREF _Toc420179202 \h 31نتیجه گیری PAGEREF _Toc420179203 \h 35فصل سوم – توسعه یک مدل شبکه بولی برای تعیین تأثیرات شرایط محیطی بر پاسخ های سلول اندوتلیال PAGEREF _Toc420179204 \h 37تشکیل مجرای درون سلول اندوتلیال و مکانیزم های سلولی آن PAGEREF _Toc420179205 \h 39انتقال سیگنال PAGEREF _Toc420179206 \h 41مروری بر مدل شبکه بولی PAGEREF _Toc420179207 \h 44مسیرهای انتقال سیگنال پیش از برقراری جریان PAGEREF _Toc420179208 \h 46ترکیب مسیرهای انتقال سیگنال PAGEREF _Toc420179209 \h 48تاثیر جریان بر سلول های اندوتلیال PAGEREF _Toc420179210 \h 50نتایج PAGEREF _Toc420179211 \h 54ارتباط بین سیگنال های ورودی و تشکیل مجراهای درون سلولی و فنوتیپ سلول پیش از برقراری جریان PAGEREF _Toc420179212 \h 55ارتباط بین سیگنال های ورودی و فنوتیپ سلول پس از برقراری جریان PAGEREF _Toc420179213 \h 58جلوگیری از رگ زایی با مسدود کردن مسیرهای انتقال سیگنال در سلول ها PAGEREF _Toc420179214 \h 59فصل چهارم – نقش حیاتی جریان خون در شکل گیری شبکه مویرگی با استفاده از یک مدل چندمقیاسی PAGEREF _Toc420179215 \h 64مدل چندمقیاسی PAGEREF _Toc420179216 \h 67مقیاس مولکولی (درون سلولی) PAGEREF _Toc420179217 \h 67مقیاس سلولی PAGEREF _Toc420179218 \h 69مقیاس بافت (فراسلولی) PAGEREF _Toc420179220 \h 70الگوریتم حل PAGEREF _Toc420179221 \h 75نتایج PAGEREF _Toc420179222 \h 76تشکیل حلقه بسته PAGEREF _Toc420179223 \h 77تغییرات فنوتیپ سلول در اثر جریان در حلقه PAGEREF _Toc420179224 \h 77عدم توانایی حلقه در حفظ ساختار خود بدون جریان PAGEREF _Toc420179225 \h 79کش آمدن حلقه با در نظر گفتن جریان PAGEREF _Toc420179226 \h 80تایید نتایج مدل PAGEREF _Toc420179227 \h 91فصل پنجم- جمع بندی و پیشنهادات PAGEREF _Toc420179228 \h 94مراجع PAGEREF _Toc420179229 \h 99
فهرست اشکال
TOC \h \z \c “شکل” شکل ‏11. آمار ابتلا به انواع سرطان ها (قسمت بالا) و مرگ و میر ناشی از انواع سرطان ها (قسمت پایین) در آمریکا [1]. PAGEREF _Toc420179235 \h 2شکل ‏12. سه مرحله رشد تومور.. PAGEREF _Toc420179236 \h 3شکل ‏13. حجم تومور قرار داده شده در قرنیه یک خرگوش بر حسب زمان[6]. PAGEREF _Toc420179237 \h 4شکل ‏14. توصیفی از مراحل فرایند رگ زایی PAGEREF _Toc420179238 \h 8شکل ‏21. نمایی از ماتریس فراسلولی با در نظر گرفتن رگ اصلی در سمت چپ و تومور در سمت راست PAGEREF _Toc420179239 \h 20شکل ‏22. شبکه در برگیرنده سه گونه اصلی در مدل سازی PAGEREF _Toc420179240 \h 25شکل ‏23. نمایی از میدان حل با در نظر گرفتن دو سلول اندوتلیال با شماره های 2و3 PAGEREF _Toc420179241 \h 29شکل ‏24. مهاجرت ناموفق و عدم توانایی سلول های اندوتلیال در تشکیل رگ در چگالی ماتریس 1/0. PAGEREF _Toc420179242 \h 32شکل ‏25. مهاجرت ناموفق و عدم توانایی سلول های اندوتلیال در تشکیل رگ در چگالی ماتریس 2/0. PAGEREF _Toc420179243 \h 32شکل ‏26. مهاجرت سلول های اندوتلیال و تشکیل رگ در چگالی ماتریس 3/0. PAGEREF _Toc420179244 \h 32شکل ‏27. مهاجرت سلول های اندوتلیال و تشکیل رگ در چگالی ماتریس 4/0. PAGEREF _Toc420179245 \h 33شکل ‏28. مهاجرت سلول های اندوتلیال و تشکیل رگ در چگالی ماتریس 5/0. PAGEREF _Toc420179246 \h 33شکل ‏29. مهاجرت سلول های اندوتلیال و تشکیل رگ در چگالی ماتریس 6/0. PAGEREF _Toc420179247 \h 33شکل ‏210. مهاجرت سلول های اندوتلیال و تشکیل رگ در چگالی ماتریس 7/0. PAGEREF _Toc420179248 \h 34شکل ‏211. عدم توانایی سلول های اندوتلیال در تشکیل رگ در چگالی ماتریس 8/0. PAGEREF _Toc420179249 \h 34شکل ‏212. تراکم ماتریس در چگالی 98/0 و جلوگیری کامل از مهاجرت سلول های اندوتلیال و تشکیل رگ. PAGEREF _Toc420179250 \h 34شکل ‏31. نمایی از روش های تشکیل لوله های زیستی [76]. PAGEREF _Toc420179251 \h 40شکل ‏32. مراحل تشکیل مجرای درونِ سلول های اندوتلیال با روش خالی کردن سلولی [83]. PAGEREF _Toc420179252 \h 40شکل ‏33. شماتیک انتقال سیگنال در سلول. PAGEREF _Toc420179253 \h 41شکل ‏34. مسیرهای انتقال سیگنال MAPK PAGEREF _Toc420179254 \h 42شکل ‏35. مسیرهای انتقال سیگنال برای مهاجرت سلول اندوتلیال در رگ زایی [89]. PAGEREF _Toc420179255 \h 43شکل ‏36. مسیرهای انتقال سیگنال برای تکثیر سلول اندوتلیال در رگ زایی [89]. PAGEREF _Toc420179256 \h 43شکل ‏37. نمودار وابستگی در یک شبکه بولی نمونه. PAGEREF _Toc420179257 \h 45شکل ‏38. تصویری از مسیرهای انتقال سیگنال برای تشکیل مجراهای درون سلول اندوتلیال. PAGEREF _Toc420179258 \h 47شکل ‏39. مسیرهای انتقال سیگنال ساده شده برای تشکیل مجراهای درون سلول اندوتلیال. PAGEREF _Toc420179259 \h 48شکل ‏310. مسیرهای انتقال سیگنال برای تعیین فنوتیپ و تشکیل مجراهای درون سلول اندوتلیال. PAGEREF _Toc420179260 \h 49شکل ‏311. کسکید انتقال سیگنال تنش برشی در سلول اندوتلیال برای تعیین فنوتیپ با وجود جریان. PAGEREF _Toc420179261 \h 53شکل ‏312. نمونه ای از پاسخ مدل شبکه بولی به سیگنال های محیطی. PAGEREF _Toc420179262 \h 55شکل ‏41. مقیاس های پدیده رگ زایی و وقایع مهم در هر مقیاس. PAGEREF _Toc420179263 \h 67شکل ‏42. ارتباط بین مقیاس های مختلف مورد استفاده در مدل. PAGEREF _Toc420179264 \h 68شکل ‏43. طرحواره ای از قطعات رگ مورد استفاده برای محاسبات جریان. PAGEREF _Toc420179265 \h 72شکل ‏44. تعدادی از قطعات رگ مورد استفاده برای محاسبه جریان. PAGEREF _Toc420179266 \h 73شکل ‏45. تشکیل حلقهی اولیه با بازپیوند در سلول اندوتلیال در نوک شاخه ها. PAGEREF _Toc420179267 \h 78شکل ‏46. از دست دادن یکپارچگی و از بین رفتن ساختار رگ در اثر عدم وجود جریان. PAGEREF _Toc420179268 \h 80شکل ‏47. فرایند محاسبه تنش برشی در یک حلقه. PAGEREF _Toc420179269 \h 81شکل ‏48. ادامه حیات حلقه پس از ایجاد جریان در آن و در نظر گرفتن تغییرات فنوتیپ بر اثر تنش برشی. PAGEREF _Toc420179270 \h 82شکل ‏49. متوسط جریان خون در حلقه با Pa 30 اختلاف فشار در ورودی و خروجی حلقه.. PAGEREF _Toc420179271 \h 83شکل ‏410. متوسط جریان خون در حلقه با Pa 30 اختلاف فشار در ورودی و خروجی حلقه. PAGEREF _Toc420179272 \h 83شکل ‏411. رشد حلقه و تغییرات جریان در آن در مقادیر مختلف اختلاف فشار در ورودی و خروجی حلقه پس از 400 MCS. PAGEREF _Toc420179273 \h 86شکل ‏412. توزیع انواع فنوتیپ با در نظر گرفتن جریان در یک حلقه در حال رشد. PAGEREF _Toc420179274 \h 88شکل ‏413. توزیع فنوتیپ با و بدون جریان در حلقه. PAGEREF _Toc420179275 \h 89شکل ‏414. مقایسه تعداد سلول های اندوتلیال بین یک حلقه و دو شاخه منفرد PAGEREF _Toc420179276 \h 90شکل ‏415. سرعت حرکت سلولهای اندوتلیال متوسط گیری شده در بازه های زمانی 2 ساعته. PAGEREF _Toc420179277 \h 92

فهرست جداول
TOC \h \z \c “جدول” جدول ‏21. مقادیر پارامترهای مورد استفاده در مدل [52] PAGEREF _Toc420179321 \h 31جدول ‏31. روابط وابستگی بولی برای انتقال سیگنال های تنش برشی به همراه مراجع استخراج این روابط PAGEREF _Toc420179322 \h 54جدول ‏32. پیش بینی فنوتیپ و تشکیل مجرای درون سلولی بر اساس سیگنال های محیطی PAGEREF _Toc420179323 \h 57جدول ‏33. جدول تعیین فنوتیپ سلول با و بدون جریان PAGEREF _Toc420179324 \h 59جدول ‏34. تاثیر مسدود کردن هر یک از مولکول های مسیر انتقال سیگنال در فنوتیپ و سرنوشت سلول پیش از برقراری جریان. PAGEREF _Toc420179325 \h 61جدول ‏35. تاثیر مسدود کردن مولکول های مسیرهای انتقال سیگنال در فنوتیپ و سرنوشت سلول پس از برقراری جریان. PAGEREF _Toc420179326 \h 62جدول ‏36. خلاصه ای از نتایج حاصل از مسدود کردن مولکول های مسیر انتقال سیگنال قبل و بعد از برقراری جریان. PAGEREF _Toc420179327 \h 63جدول ‏41. مقادیر ضرایب و پارامترهای حل. PAGEREF _Toc420179328 \h 76جدول ‏42. جدول تعیین فنوتیپ سلول با و بدون جریان PAGEREF _Toc420179329 \h 79جدول ‏43. سرعت متوسط گسترش شاخه های منفرد و یک حلقه در نتایج مدل و آزمایشگاهی PAGEREF _Toc420179330 \h 93
فصل اول – مقدمه MACROBUTTON MTEditEquationSection2 Equation Chapter (Next) Section 1 SEQ MTEqn \r \h \* MERGEFORMAT SEQ MTSec \r 1 \h \* MERGEFORMAT SEQ MTChap \h \* MERGEFORMAT در سال 2014 بیش از یک میلیون و ششصد هزار مورد سرطان جدید در آمریکا پیشبینی شده که حدود پانصد و هشتاد و پنج هزار مورد از آنها منجر به مرگ میشود. در حال حاضر از هر 4 مرگ در آمریکا یکی بر اثر سرطان است ADDIN CSL_CITATION { “citationI–s” : [ { “id” : “ITEM-1”, “i–Data” : { “DOI” : “10.3322/caac.21208.”, “author” : [ { “dropping-particle” : “”, “family” : “Siegel”, “given” : “Rebecca”, “non-dropping-particle” : “”, “parse-names” : false, “suffix” : “” }, { “dropping-particle” : “”, “family” : “Ma”, “given” : “Jiemin”, “non-dropping-particle” : “”, “parse-names” : false, “suffix” : “” }, { “dropping-particle” : “”, “family” : “Zou”, “given” : “Zhaohui”, “non-dropping-particle” : “”, “parse-names” : false, “suffix” : “” }, { “dropping-particle” : “”, “family” : “Jemal”, “given” : “Ahmedin”, “non-dropping-particle” : “”, “parse-names” : false, “suffix” : “” } ], “id” : “ITEM-1”, “issue” : “1”, “issued” : { “date-parts” : [ [ “2014” ] ] }, “page” : “9-29”, “title” : “Cancer Statistics , 2014”, “type” : “article-journal”, “volume” : “64” }, “uris” : [ “http://www.mendeley.com/documents/?uuid=0adc9b4f-6047-4935-b80f-af8a5662fac2” ] } ], “mendeley” : { “previouslyFormattedCitation” : “[1]” }, “properties” : { “noteIndex” : 0 }, “schema” : “https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl-citation.json” }[1]. به دلیل ضعف در سیستم ثبت و بررسی سرطان در ایران، آمار قابل اتکایی در این زمینه وجود ندارد. بر اساس پیشبینی رئیس انجمن سرطان ایران، بهدلیل تغییر هرم سنی جمعیت ایران و پیرتر شدن آن، طی حداکثر دو یا سه دههی آینده، سرطان در ایران تبدیل به یک اپیدمی خواهد شد. REF _Ref397194549 \h \* MERGEFORMAT شکل ‏11 میزان ابتلا به انواع سرطان را در آمریکا نشان می دهد.
سرطان و مراحل آنسرطان را نمیتوان به عنوان یک بیماری واحد تعریف کرد، بلکه مجموعهای از حدود 200 بیماری است. از لحاظ بیولوژیکی، این بیماری دستهای از پدیدههاست که از مقیاس مولکولی تا مقیاس عضو را شامل میشود ADDIN CSL_CITATION { “citationI–s” : [ { “id” : “ITEM-1”, “i–Data” : { “author” : [ { “dropping-particle” : “”, “family” : “Belisario”, “given” : “D C”, “non-dropping-particle” : “”, “parse-names” : false, “suffix” : “” }, { “dropping-particle” : “”, “family” : “Sigalotti”, “given” : “L. Di G.”, “non-dropping-particle” : “”, “parse-names” : false, “suffix” : “” } ], “container-title” : “Computational and Experimental Fluid Mechanics with Applications to Physics, Engineering and the Environment, Environmental Science and Engineering”, “id” : “ITEM-1”, “issued” : { “date-parts” : [ [ “2014” ] ] }, “page” : “121-139”, “title” : “The Impact of Computational Fluid Mechanics on Cancer Research”, “type” : “chapter” }, “uris” : [ “http://www.mendeley.com/documents/?uuid=fb75a16d-deb9-4150-8555-8a40ed81c2fb” ] } ], “mendeley” : { “previouslyFormattedCitation” : “[2]” }, “properties” : { “noteIndex” : 0 }, “schema” : “https://github.com/citation-style-language/schema/raw/master/csl-citation.json” }[2]. در مقیاس مولکولی، سرطان ممکن است از جهشهای ژنتیکی آغاز شود که باعث رشد و تقسیم کنترل



قیمت: 10000 تومان

متن کامل در سایت homatez.com

About: admin


دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *